Механизмы преодоления микроорганизмами барьеров иммунитета

(20 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 20
ХудшийЛучший 

Все микроорганизмы различаются по своей способности вызывать инфекционный процесс у человека или животных, т. е. по патогенности. Патогенность или болезнетворность является видовым признаком и представляет собой потенциальную возможность микроорганизма вызывать заболевание в чувствительном к нему макроорганизме. Патогенность создает специфики инфекционного процесса, закреплена генетически и определяется способностью микроорганизмов образовывать токсины, ферменты агрессии, наличием рецепторов к клеткам-мишеням.

Вирулентность - степень патогенности, является индивидуальным фенотипическим признаком каждого отдельного штамма патогенного микроорганизма и измеряется минимальными смертельными дозами (DLM или LD 50). Высоковирулентные микроорганизмы даже в малых дозах могут вызывать заболевания со смертельным исходом у иммунологически здоровых индивидуумов, а условно-патогенные - лишь при иммунодефицитах и большой дозе инфекта. Вирулентность патогенных микроорганизмов связана со способностью избирательно прикрепляться к чувствительным клеткам хозяина (адгезия), размножаться на их поверхности (колонизация), проникать в эти клетки (пенетрация) или подлежащие ткани (инвазия), преодолевать неспецифические и специфические факторы иммунитета (агрессия), а также со способностью образовывать экзотоксины (токсигенность).

Первые этапы инфекционного процесса - феномены адгезии и колонизации обусловлены рядом неспецифических (гидрофобность микробных клеток) и специфических факторов (наличие специфических детерминант на поверхности микроорганизмов и рецепторов к ним на клетках - мишенях). Специфичность взаимодействия микроорганизмов с рецепторами на поверхности клеток обусловливает тропность отдельных возбудителей к определенным органам и тканям. Она определяет основные пути проникновения (входные ворота) и механизм передачи инфекции. Так ряд бактерий и вирусов имеет специфические адгезины к рецепторам эпителия дыхательных путей и могут распространяться только с помощью аэрогенного механизма передачи (респираторная группа инфекций). От места входных ворот зависит клиническая картина заболевания. Например, если чумный микроб проникает через кожу, развивается бубонная или кожно-бубонная форма, через дыхательные пути - легочная.

Из входных ворот возбудитель распространяется различными путями. В одних случаях он попадает в лимфатические сосуды и током лимфы разносится по органам и тканям (лимфогенный путь распространения). В других случаях возбудитель распространяется с током крови (гематогенный путь распространения).

Многие возбудители инфекционных заболеваний размножаются внутриклеточно и способны распространяться в межклеточном пространстве различных органов, в связи с чем очень важными компонентами вирулентности являются пенетраиия и инвазия, которые, как правило, связаны со способностью микроорганизмов продуцировать ферменты, вызывающие повреждение мембран живых клеток и волокон тканей: гиалуронидазу, нейраминидазу, протеиназы и др.

Собирательный фактор вирулентности - агрессия определяется способностью микроорганизмов подавлять неспецифическую и иммунную защиту организма с помощью специальных веществ различной природы, встроенных в поверхностные структуры стенки (белок А стафилококка, белок М гемолитического стрептококка, липополисахариды грамотрицательных бактерий, корд-фактор возбудителя туберкулеза, Н-, 0-и Vi-антигены энтеробакгерий и др.), а также специальных ферментов или токсических метаболитов, которые разрушают и инактивируют иммуноглобулины, комплемент, лизоцим, интерфероны и другие гуморальные и клеточные компоненты иммунитета.

Токсическое действие микробов обусловлено синтезом ими экзо - и эндотоксинов. Экзотоксины продуцируются в основном грамположительными микробами, например возбудителями дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены, и выделяются во внешнюю среду. По химической природе они являются белковыми веществами, обладающими ферментативными свойствами и избирательно поражающими отдельные органы и ткани, что находит отражение в клинических симптомах заболевания. Экзотоксины изменяют обмен веществ, нарушают окислительный цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), вызывают выраженные явления интоксикации, сопровождающиеся нарушением деятельности физиологических систем: нервной, эндокринной, дыхательной, сердечно-сосудистой, кроветворной и др. Например, экзотоксин возбудителя столбняка избирательно блокирует холинергические структуры двигательных центров спинного и продолговатого мозга, а холероген и некоторые энтеротоксины активируют аденилатциклазу энтероцитов, что приводит к увеличению выхода жидкости в просвет кишечника и диарее. Эти экзотоксины состоят из субъединиц двух типов. Субъединица А ответственна за токсичность, активирует аденилатциклазу, а субъединица В обеспечивает прикрепление токсина к клеточным рецепторам. Некоторые экзотоксины (энтеротоксины и др.) являются суперантигенами (см. выше) и вызывают поликлональную активацию лимфоцитов с выделением цитокинов. Описано около ста бактериальных токсинов, которые отличаются друг от друга по молекулярной массе, химической структуре, рецепторам к различным клеткам макроорганизма, биологической активности и мн. др.

По механизму действия токсины можно разделить на четыре основных типа: " цитотоксины". блокирующие синтез белка на субклеточном уровне и вследствие этого вызывающие гибель клеток (дифтерийный гистотоксин, дермонекротоксин и др.); " мембранотоксины". повышающие проницаемость клеточных мембран и вызывающие лизис эритроцитов (гемолизины), разрушение лейкоцитов (лейкоцидины) и т. п.; " функциональные блокаторы". блокирующие передачу нервных импульсов в клетках спинного и головного мозга (нейротоксины столбняка и ботулизма) или блокирующие отдельные ферментные системы (сибиреязвенный и чумный токсины, блокирующие аденилатциклазу); " эксфолиатины" и " эритрогенины". влияющие на взаимодействие клеток между собой и с межклеточным веществом. Многие бактерии могут синтезировать не один, а несколько разных токсинов. Большинство известных экзотоксинов, в первую очередь белковых, вызывает иммунный ответ со стороны макроорганизма и нейтрализуется соответствующими антителами (антитоксинами). Инактивированные формалином или другим способом, утратившие токсичность, но сохранившие антигенностъ токсины получили название анатоксинов и применяются в качестве вакцин для профилактики и лечения заболеваний.

Эндотоксины тесно связаны с микробной клеткой и освобождаются только при ее гибели или при размножении. Они содержат преимущественно в грамотрицательных микробах. По химической природе относятся к липополисахаридам (ЛПС), в составе имеют О-антиген. Липополисахаридные эндотоксины, в отличие от белковых экзотоксинов, более устойчивы к повышенной температуре и вызывают однотипную реакцию, не зависимую от того, из каких грамотрицательных бактерий они происходят. Большие дозы вызывают угнетение фагоцитоза, выраженный токсикоз вплоть до токсико-септического шока с падением артериального давления и понижением температуры тела. Кроме того, эндотоксины образуют на поверхности вырабатывающих их бактериальных клеток прочную оболочку, защищающую их от антибиотиков. Небольшие дозы эндотоксинов необходимы для нормального развития иммунной системы, оказывают благоприятное влияние, стимулируют неспецифическую резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, а также раку.

После освобождения из бактериальной клетки эндотоксин связывается с специфичным белком LBP (lipopolysaccharide-binding protein) и этот комплекс связывается рецептором CD14 на поверхности макрофага, что и вызывает выброс медиаторов.

Эндотоксины стимулируют образование макрофагами трех групп мощных медиаторов - белков, липидов и свободных кислородных радикалов. Действуя совместно, они могут приводить к различным эффектам. Фактор некроза опухоли также усиливает синтез медиаторов (+), а простагландин Е2 подавляет (-).

При выделении умеренного количества эндотоксина, производимые макрофагами биологически активные вещества способствуют уничтожению инфекции, инициируя локальный регулируемый иммунный ответ. Типичные эффекты, которые при этом наблюдаются (небольшая температура, мобилизация специфического и неспецифического иммунитета в ответ на микрорганизмы) обеспечивают в норме выздоровление. При тяжелой инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, с освобождением огромного количества эндотоксина происходит системное выделение мощных медиаторов и, например, за счет вазодилятации сосудов под действием окиси азота и резкого падения артериального давления наблюдается опасный для жизни бактериальный шок. Эндотоксины, в отличие от экзотоксинов, не вызывают сильного специфического иммунного ответа и синтеза нейтрализующих антител.

Иммунодепрессивное действие экзо-, эндотоксинов, других факторов патогенности - важный фактор преодоления защитных барьеров. Многие вещества микробов подавляют активность фагоцитов, метаболизм нейтрофилов, угнетают активность Т хелперов и, наоборот, несколько активируют супрессивные механизмы иммунного ответа.

К факторам вирулентности относится также " антигенная мимикрия" - наличие у возбудителей общих антигенов с антигенами человека, что приводит к уклонению отдельных паразитов от иммунологического ответа хозяина. С одной стороны, макроорганизм толерантен, не отвечает на антигены микроба сходные по строению с его собственными, с другой стороны, в случае возникновения такого ответа развивается аутоиммунная реакция на свои макромолекулы.

Тяжелое течение инфекционного процесса или фатальный для хозяина исход может наблюдаться при снижении уровня неспецифической защиты и иммунологической реактивности хозяина, большой дозе и высокой вирулентности возбудителя, а также при неестественных путях его проникновения. Хронизация инфекционного процесса, как правило, определяется несостоятельностью иммунологического ответа к возбудителю. Обязательным условием развития инфекционных заболеваний, индуцированных условно-патогенными микроорганизмами, является иммуносупрессивное состояние хозяев, т. е. наличие иммунодефицита.

Способность к иммунологическому ответу изменяется с возрастом. Так, в организме новорожденного функционируют уже все механизмы иммунной системы, однако дети первых месяцев и даже первых лет жизни пе способны к полноценному иммунному ответу. Защищенность новорожденных от микроорганизмов обеспечивается проходящими трансплацентарно от матери иммуноглобулинами класса G, а в последующие месяцы жизни до года существенный вклад в под держании иммунологической реактивности детей имеет поступление секреторных иммуноглобулинов А, лизоцима и даже иммунокомпетентных клеток с молоком матери. При старении наблюдается снижение иммунологической реактивности.

Особенности антибактериального иммунитета.При тех бактериальных инфекциях, при которых имеется продукция экзотоксинов. определяющим является не антибактериальный, а антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит антителам. Молекула антитела, присоединившись вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его связь с рецептором. В комплексе с антителами токсин теряет способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза. Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз. В иммунном организме эффективность фагоцитоза повышается за счет опсонизирующего действия специфических антител, взаимодействующих Fab-фрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно Fc-рецепторами на мембранах фагоцитов. Это приводит к окислительному взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток. Активация системы комплемента комплексами антитела-бактерии приводит к разрушению липопротеиновых оболочек грамотрицательных бактерий, а также к высвобождению анафилатоксинов, которые стимулируют дополнительный приток из плазмы крови гуморальных компонентов иммунитета и вызывают хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз. Некоторые бактерии уклоняются от контактов с фагоцитирующими клетками, прикрепляясь к поверхности слизистых оболочек и заселяя их. Функцию защиты слизистых оболочек выполняет секреторный IgA. Во всех секретах IgA, связавшись с бактериями или другими микроорганизмами, предотвращает их адгезию к поверхности слизистой.

Внутриклеточно паразитирующие бактерии. микобактерии туберкулеза, бруцеллы, сальмонеллы и др., а также риккетсии, хламидии и микоплазмы отличаются повышенной устойчивостью к гибели после фагоцитоза. Они защищаются от механизмов уничтожения, подавляя слияние фагосом с лизосомами, образуя наружную оболочку или выходя из фагосом в цитоплазму. Эти бактерии уничтожаются механизмами клеточного иммунитета: специфические лимфокин-продуцирующие Т-хелперы при контакте с зараженными макрофагами выделяют у-интерферон, который активирует ЕК макрофаги, синтез токсических метаболитов кислорода и запускает Т-киллеры. Поэтому напряженность антибактериального иммунитета при таких инфекциях определяется не гуморальным, а клеточным иммунитетом. Выраженность и сила этого иммунитета определяется путем постановки кожно-аллергических проб или в тестах оценки клеточного иммунитета in vitro (PTMЛ, РБТЛ и др.).

В большинстве случаев для оценки уровня противобактериального иммунитета используют различные методы выявления специфических антител в сыворотке крови, даже если их уровень и не определяет напряженности антибактериального иммунитета. Для серологической диагностики используют феномен нарастания титра циркулирующих антител в динамике инфекционных заболеваний (метод парных сывороток) или определение в острую фазу заболевания ранних IgM. IgG появляются несколько позже, чем IgM, в период ранней реконвалесценции, и могут циркулировать в течение всей жизни, как после перенесенного заболевания, так и после вакцинации. Приобретенный антибактериальный иммунитет, как правило, является типоспецифическим и нестойким. Этим объясняются частые случаи повторных заболеваний бактериальными инфекциями и необходимость проведения частых ревакцинаций при использовании бактериальных профилактических вакцин, формирование нестерильного иммунитета или неэффективность вакцинации при отдельных бактериальных инфекциях.

Таким образом, иммунитет к инфекциям представляет собой постоянное поле сражения между защитными механизмами хозяина и мутирующими микробами, стратегия которых состоит в том как противостоять действию этих механизмов. Выживаемость микробов состоит в том, чтобы избежать фагоцитоза, за счет капсул, секреции экзотоксинов, убивающих фагоциты или подавляющих воспалительные реакции. Иногда микробы заселяют относительно недоступные для иммунной системы места организма. Антитела обеспечивают иммунитет нейтрализуя токсины, активируя комплемент непосредственно на поверхности бактерий и преодолевая антифагоцитарные свойства капсулы, опсонируя её с помощью IgG и СЗb.

Секреторная иммунная система защищает контактирующие с внешней средой слизистые оболочки. IgA подавляют адгезию бактерий к клеткам. IgE, связанные с тучными клетками, могут стимулировать привлечение протективных IgG, комплемента и полиморфноядерных лейкоцитов к месту инфекции, вызывая миниатюрную острую воспалительную реакцию.

Противовирусный иммунитет.Вирусные инфекции с иммунологической точки зрения отличаются от бактериальных и протозойных тем, что генетическая информация вируса тесно связана, с геномом инфицированной клетки. Сами вирусы могут обладать цигопатогенным действием или персистируют в клетках хозяина, не повреждая Их. Иммунные реакции на внедрение вирусов могут быть различными: уничтожение или инактивация самого вируса, без разрушения зараженных вирусом клеток; разрушение модифицированных вирусом клеток хозяина с тяжелыми повреждениями органов и тканей; неэффективность элиминации вируса, но повреждение органов и тканей хозяина; отсутствие реакции на латентную персистенцию вирусов. Некоторые вирусы паразитируют непосредственно в клетках иммунной системы, повреждая ее и вызывая иммунодефицит не только относительно своих антигенов, но и относительно других возбудителей других инфекционных заболеваний (цитомегаловирус, вирус имунодефицита человека и др.).

Основу противовирусного эффекта составляют клетки системы иммунитета и интерфероны. Все вирусные антигены являются Т-зависимыми. Специфические антитела против вирусных антигенов, даже в низких концентрациях, способны нейтрализовать вирус на этапе проникновения его через входные ворота в кровь до фиксации на клетках-мишенях (IgG, IgM) или при первичном попадании его на эпителий слизистых (IgA). Это объясняет высокую эффективность вакцинации для долговременной профилактики и эффективность введения специфических иммуноглобулинов для экстренной кратковременной профилактики при многих вирусных инфекциях. Оценка противовирусного иммунитета и серодиагностика вирусных инфекций, так же, как и бактериальных, основана на определении специфических антител.

Вирусы уклоняются от действия иммунной системы, изменяя антигенные свойства поверхностной оболочки. Точечные мутации вызывают небольшие изменения (антигенный дрейф), а существенные изменения, приводящие к эпидемиям, могут возникать в результате пересортировки сегментов генома или обмена генетическим материалом с другими вирусами, имеющими иных хозяев (антигенный шифт).

Антитела нейтрализуют свободные вирусные частицы и особенно эффективны в тех случаях, когда вирусу для достижения ткани-мишени необходимо пройти через кровоток. В тех же случаях, когда ворота инфекции служат и мишенью, например легкие при аэрогенным заражении, основную роль в избавлении от инфекции играет интерферон выделяемый Тх 2 типа. Антитела же обеспечивают защиту от повторного заражения. " Почкующиеся" вирусы, которые проникают в соседние клетки, минуя встречу с антителами, уничтожаются механизмами клеточного иммунитета. Инфицированные клетки начинают экспрессировать поверхностные вирусные антигены через короткое время после проникновения в них вируса. Быстрое уничтожение таких клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами предотвращает репликацию вируса. Т-хелперы, выделяя у-интерферон, предотвращают заражение клеток, контактирующих с уже инфицированными клетками.

Противопаразитарный иммунитет.При протозойных инвазиях, когда возбудитель находится в крови (малярия, трипаносомозы), напряженность иммунитета определяют гуморальные факторы, а когда паразиты размножаются в тканях - клеточные. Однако простейшие, несмотря на значительно большую по сравнению с вирусами и бактериями величину, в процессе эволюции выработали множество механизмов уклонения от иммунологического надзора хозяина. Например, африканские трипаносомы и многие другие характеризуются высокой изменчивостью поверхностных антигенов в процессе паразитирования у одного хозяина. Возбудители лейшманиоза, малярии, токсоплазмоза успешно размножаются в присутствии антител. Иммунитет при протозойных инвазиях, как правило, носит " нестерильный" характер, т. е. обеспечивается латентным персистированием паразитов. В нем участвуют эозинофилы, которые привлекаются хемотаксическими продуктами паразитов. Имея на поверхности Fc-рецепторы, эозинофилы могут связываться с антителами, опсонизирующими паразитарные антигены. При этом они выделяют цитотоксины (основной белок эозинофилов и др.).

Антигенная изменчивость в течение жизненного цикла, низкая протективная активность антител и специфических клеточных эффекторных механизм