Иммунология фертильности

(4 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 4
ХудшийЛучший 

Число бездетных супружеских пар довольно высоко. Бездетные пары составляют от 7 до 12% всех браков. Причину бездетности удается установить далеко не всегда. Этим объясняется интерес, проявляемый в последние годы к проблеме иммунологии фертильности. С другой стороны, в некоторых регионах планеты, особенно в развивающихся странах Азии, Африки, Латинской Америки, Индии, остро стоит проблема регуляции рождаемости.

Ни одно из применяемых в настоящее время контрацептивных средств полностью не удовлетворяет население, поэтому возникла необходимость изыскания иммунологических методов регуляции рождаемости. Организован Международный координационный комитет но иммунологии размножения. На I Международном симпозиуме по иммунологии размножения в 1967 г. была разработана оптимальная программа исследовании для специалистов, изучающих эту проблему. Задачами исследования репродукции являются:

а) нарушения иммунитета при гинекологических и андрологических заболеваниях, в том числе при хронических воспалительных процессах (снижение иммунитета как следствие и причина хронического течения воспалительных процессов);

б) аутоиммунные нарушения, приводящие к нарушению созревания сперматозоидов и яйцеклетки, нарушениям процесса оплодотворения, нарушениям развития беременности на всех сроках;

в) нарушения тканевого взаимодействия на всех этапах беременности, начиная с зачатия (взаимодействие сперматозоидов и яйцеклетки) и заканчивая родами и лактацией (беременность — это уникальный феномен дружественного сосуществования двух иммунологически разных организмов, матери и плода);

г) особенности течения беременности и родов при аутоиммунных заболеваниях (ревматизм, системная красная волчанка, бронхиальная астма);

д) резус-конфликтная беременность;

е) влияние иммунного статуса матери на развитие функциональных систем плода (пример: влияние антител к фактору роста нервов в крови матери на развитие предрасположенности к развитию нейро-психических заболеваний у ребенка);

ж) вопросы иммуностимулирующего лечения при вирусных заболеваниях в акушерстве, гинекологии и андрологии;

з) вопросы специфической и неспецифической профилактики развития инфекционных заболеваний в процессе подготовки к беременности и родам.

Интенсивные исследования, проведенные в данной области в последние десятилетия, привели к установлению причин многих случаев мужского и женского бесплодия, выяснены механизмы «иммунологического парадокса» — выживания плода в генетически чужеродном материнском организме, создана вакцина, предохраняющая от нежелательной беременности.

Иммунологические причины мужского бесплодия. В 1954 г. Румке и Вильсон, работая независимо друг от друга, в сыворотке бесплодных мужчин обнаружили антитела против сперматозоидов. Эти антитела вызывают агглютинацию сперматозоидов. Если количество аутоаг-глютининов велико, все сперматозоиды потребляются в реакции агглютинации, и мужчина становится бесплодным. В основе бесплодия у мужчин лежит иммунологический механизм. В норме между репродуктивным трактом и кровью существует барьер, непроницаемый для иммуноцитов. Если этот барьер в силу каких-либо причин нарушается, то клетки иммунной системы распознают собственные сперматозоиды как чужеродные и вызывают их разрушение или инактивацию. Чаще всего причинами нарушения гемотестикулярного барьера являются вирусная инфекция, например, паротитный орхит, и травма мочеполовых органов в том случае, если данные воздействия произошли после полового созревания и начала выработки сперматозоидов. Радикальный способ лечения такой формы бесплодия не разработан.

Иммунологические причины женского бесплодия. У подавляющего большинства женщин, живущих половой жизнью, обнаруживается невысокий титр антител к антигенам сперматозоидов. Такие антитела очень важны в эволюционном плане, так как они препятствуют оплодотворению яйцеклетки дефектными сперматозоидами. При частом интенсивном контакте с антигенами спермы относительная толерантность к ним может исчезнуть, и тогда титр антител значительно повышается. Все сперматозоиды, попавшие в половые пути, подвергаются агглютинации, развивается бесплодие.

Антиспермальные антитела обнаруживаются не только в сыворотке крови, но и в экстрактах слизи шейки матки. Лечение такой формы бесплодия заключается в половом воздержании в течении нескольких месяцев. Вследствие естественного катаболизма титр антиспермальных антител постепенно снижается, и тогда наступление беременности становится возможным.

Иммунология оплодотворения и имплантации. Оплодотворение — слияние яйцеклетки и сперматозоида — происходит после взаимного специфического распознавания поверхностных клеточных детерминант. В основе специфического взаимодействия гамет лежат механизмы, сходные с реакцией «антиген-антитело». Это подтверждается наличием на сперматозоидах человека антигенов главного комплекса гистосовместимости — HLA-DR.

Имплантация бластоцисты в слизистую оболочку стенки матки завершает «свободно живущую» стадию эмбриона. После имплантации начинается чрезвычайно быстрый рост и дифференцировка тканей плода. В процессе очень большую роль играет трофобласт. Он представляет собой интенсивно пролиферирующую инвазивную ткань. Большую роль в данный период играют иммунологические процессы. Антигенные различия между материнским организмом и эмбрионом очень важны, так как чем выше степень генетической чужеродности, тем интенсивнее взаимодействуют ткани. При этом образуется плацента крупных размеров. Чем ярче выражены генетические различия между тканями матери и плода, тем интенсивнее обмениваются медиаторами их клетки. В результате плод более приспособлен к постнатальной жизни. Подобные механизмы очень важны в ходе эволюции. В экспериментальных условиях животные, которым предоставлен свободный выбор при спаривании, выбирают, как правило, антигенно наиболее чужеродных партнеров. Из клинической практики известно, что дети, рожденные от близкородственных браков, более подвержены инфекционным заболеваниям, хуже развиваются, имеют много врожденных дефектов.

Механизмы иммунологических процессов, лежащих в основе имплантации и плацентацни, изучены недостаточно полно. Предполагается одновременное участие феноменов гиперчувствительности замедленного тина, иммунологического усиления, иммунологической толерантности.

Барьерную роль между тканями матери и плода в периоде имплантации выполняет децидуальная оболочка. В дальнейшем подключаются другие защитные механизмы.

Иммунологический парадокс. В антигенном отношении мать и плод несовместимы. Но беременность в большинстве случаев развивается нормально и заканчивается рождением здорового ребенка. С другой стороны, хорошо известно, что пересадка органов между генетически чужеродными индивидуумами неизбежно заканчивается отторжением через несколько дней. Это происходит даже в тех случаях, когда донор и реципиент различаются всего лишь по нескольким антигенам. Тогда каким же образом выживает в организме матери плод, унаследовавший 50% чужой, отцовской генетической информации?

Несколько лет назад «иммунологический парадокс» объясняли антигенной незрелостью тканей плода. Но в последние годы доказано, что собственные антигены появляются у плода на ранних этапах эмбрионального развития. Следующая гипотеза объясняла «иммунологический парадокс» своеобразной иммунологической инертностью матери в течение беременности. Однако в последние годы показано, что снижение иммунологической реактивности выражено незначительно, иначе беременные женщины страдали бы инфекционными заболеваниями значительно чаще. Кроме того, в течение беременности нередко происходит изоиммунизация матери к различным клеткам-мишеням плода. Так, изоиммунизация резус-отрицательной женщины резус-положительными эритроцитами плода заканчивается развитием гемолитической болезни новорожденного. Изоиммунизация лейкоцитарными антигенами приводит к развитию изоиммунной нейтропении, а изоиммунизация тромбоцитарными антигенами — к изоиммунной тромбоцитопенической пурпуре новорожденного.

Таким образом, предлагавшиеся ранее теории оказались несостоятельными. В настоящее время существование «иммунологического парадокса» объясняется рядом моментов. Так, барьерные ткани, и, в первую очередь, плацента, имеют особую организацию. Плацента обеспечивает интенсивный обмен веществ между организмами матери и плода, создает оптимальные условия для газообмена, выполняет важнейшие иммунобиологические функции. Она создает условия для прохождения в обоих направлениях медиаторов иммунитета матери и ребенка, иммуноглобулинов, некоторых антигенов. Трофобласт, развивающийся в плаценте млекопитающих, маскирует антигены плода особыми мукопротеинами (серомуксидом, фибриноидом, сиаломуцином). У трофобласта имеются уникальные толерогенные свойства, препятствующие развитию материнских иммунных реакций. Иммунодепрессивное действие могут оказывать также и некоторые вещества, находящиеся на поверхности плаценты в высокой концентрации, такие как плацентарные гормоны, эстроген, прогестерон, кортикостероиды, трофобластные специфические антигены. В иммуносупрессивных процессах участвуют также синтезируемые плацентой альбумин, альфа-, бета - и гамма-глобулины, группоспецифические антигены, гистамин, альфа-1-фетопротеин, альфа-2-гликопротеин.

После 12 нед беременности в системе «мать-плод» начинается передача иммуноглобулинов. При этом плацента ведет себя как орган, обладающий выраженной избиратель ной активностью. Например, из пяти классов иммуноглобулинов трансплацентарный переход возможен лишь для IgG. Проходящие через плаценту материнские антитела защищают плод, а затем и ребенка, от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать. Но в тех случаях, когда произошла изоиммунизация матери антигенами плода, возникают патологические проявления.

Плацента выполняет функцию иммунологического барьера не только в пределах самого органа, но и вне его. К концу беременности в кровоток матери ежедневно поступает около 100 000 клеток трофобласта. Они выполняют функцию антигенов, сорбирующих в организме матери аллоантитела, то есть антитела, вырабатывающиеся против клеток плода.

В том случае, если в организме беременной женщины вырабатываются антитела против антигенов плаценты, возможно досрочное прерывание беременности. У женщин с угрозой невынашивания также антитела определяются в 50% случаев. Кроме того, изосенсибилизация антигенами плаценты сопровождается изосенсибилизацией другими антигенами плода (обнаруживаются антитела лротив эритроцитов, лейкоцитов, печени, почек плода). Подобные антитела также могут оказать повреждающее действие на плод.

По-видимому, антиплацентарные антитела приводят к повышению проницаемости плаценты для органных антигенов. В эксперименте введение животному антиплацентарной сыворотки приводит к нарушению процесса плацентации и досрочному прерыванию беременности.

Дефекты распознавания антигенов плода материнскими лимфоцитами также объясняют «иммунопатологический парадокс». Подобного рода нарушения развиваются вследствие двух причин: 1) неспособности макрофагов презентировать антигены плода лимфоцитами матери; 2) отсутствия у матери лимфоцитов, ответственных за иммунологическое взаимодействие с антигенами плода (дефект репертуара лимфоцитов).

Дефект репертуара развивается при отсутствии рецепторов к эпитопам антигенов и при неспособности генерировать класс эффекторов против эпитопа, необходимый для отторжения трансплантата.

Среди причин неотторжения плода определенная роль принадлежит блокирующим факторам материнской сыворотки. В сыворотке крови беременных женщин обнаружены факторы, препятствующие развитию клеточных иммунных реакций против лимфоцитов плода, а также против лимфоцитов отца ребенка. Лимфоциты беременных, отмытые от собственной плазмы, развивают нормальный ответ на клетки плода в смешанной культуре, но добавление сыворотки или плазмы беременной отменяет этот эффект. Наибольшая концентрация блокирующих факторов отмечается в конце беременности, вскоре после родов они исчезают.

На возможность сохранения антигенно чужеродного плода в организме матери влияет иммунодепрессивное действие гормонов и негормональных белков, связанных с беременностью. Иммунодепрессивное действие оказывают гормоны хориогонадотропин и хориосоматотропин. Это действие особенно важно в ранние периоды беременности, пока полностью не развились другие защитные механизмы. Высокая концентрация гормонов в плаценте оказывает местное действие на клеточный иммунитет, который в их отсутствие развили бы материнские лимфоциты.

К негормональным веществам, связанным с беременностью, относятся альфа-фетопротеин и альфа-2-глобулин. Механизм их иммуносупрессивного действия пока не изучен.

Наконец, в периоде беременности в периферической крови женщин значительно возрастает количество Т-супрессоров. Кроме того, лимфоциты, образующиеся в организме плода, также в основном принадлежат к субпопуляции супрессоров.

Приведенные выше механизмы, объясняющие причины «иммунологического парадокса», чрезвычайно разнообразны. По-видимому, вследствие важности данного феномена для существования видов организм не мог ограничиться каким-либо одним механизмом, а допустил существование нескольких дублирующих иммунодепрессивных систем. Феномен «иммунологического парадокса», разумеется, нуждается в дальнейшем изучении.

Иммунопатология беременности. Если в организме беременной женщины развивается иммунологический конфликт, он может оказать неблагоприятное действие не только на плод, но и на мать. Развиваются такие осложнения, как привычное невынашивание беременности, поздний токсикоз.

При позднем токсикозе отмечаются изменения клеточного и гуморального иммунитета, меняются соотношения субпопуляций лимфоцитов и концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. Поздний токсикоз чаще развивается в том случае, когда женщина с О (I) группой крови вынашивает плод А (II) или В (III) группы крови. При тяжелых формах поздних токсикозов (предэклампсии) отмечается несовместимость по системе лейкоцитарных антигенов (HLA). Изменения чаще наблюдаются в случае родственных браков, когда повышается частота общих аллоантигенов HLA у супругов, у матери и плода.

В последние годы достоверно установлено, что наиболее частой причиной привычного невынашивания беременности является совпадение матери и отца по двум и более локу-сам системы лейкоцитарных антигенов. Предложены два весьма эффективных метода лечения привычного невынашивания:

а) пересадка матери небольшого кусочка кожи от отца ребенка,

б) внутрикожное введение матери отцовских лимфоцитов.

Иммунитет плода. Первичный лимфоидный орган — вилочковая железа — закладывается на шестой неделе беременности. Вначале это эпителиальный орган, производный третьего жаберного кармана. На 8-9-й неделе в вилочковой железе обнаруживаются малые лимфоциты, мигрировавшие сюда из эмбриональной печени, которая в этот период является главным opганом кроветворения. На 7-8-й неделях беременности малые лимфоциты появляются в периферической крови плода и их концентрация затем прогрессивно возрастает (с 1000 клеток/мм1 в 24 нед). В этот период они составляют более 50% всех лейкоцитов периферической крови.

На третьем месяце беременности активным кроветворным органом плода становится селезенка, причем до 5 мес в ней образуются в основном эритроциты, а затем — лимфоциты и моноциты. На третьем месяце беременности начинают развиваться периферические лимфоузлы, причем сначала формируется их строма, а через месяц появляются первые лимфоциты. Лимфоидиая ткань кишечника развивается во второй половине беременности. Единичные лимфоциты появляются в стенке кишечника на 12-й неделе, но лимфоидные фолликулы лишь на 20-й н позже. Процессы развития вторичных лимфоидных органов, то есть селезенки и периферических лимфоузлов, контролируются тимусом.

В-лимфоциты в печени плода появляются на 9-й неделе беременности. Позднее они обнаруживаются в селезенке и в периферической крови. Первыми на 9-й неделе обнаруживаются клетки с антителами класса IgM, через неделю — клетки с антителами класса IgG, еще через две недели — с антителами класса IgA. В 12-15 нед беременности происходит стремительное нарастание уровня В-лимфоцитов. Их количество становится таким, каким оно будет у новорожденного ребенка.

С 20-й недели клетки селезенки начинают интенсивно продуцировать иммуноглобулины. Так как антитела класса IgG через плаценту не проходят, а в пуповннной крови их концентрация достигает 10 мг/100 мл, ясно, что это собственные иммуноглобулины плода. При врожденных инфекциях концентрация IgM может достигать 20 мг/100 мл.

Антитела классов IgA, IgE, IgD через плаценту не проходят. В небольших количествах их синтез происходит в организме плода. В пуповинной крови новорожденных уровень JgA составляет около 3 мг/100 мл. Определяются ничтожные количества IgD (0,3 мг/100 мл) и IgE (0.003 мг/100 мл).

На антигенное раздражение организм плода отвечает реакциями клеточного н гуморального иммунитета. Гуморальный иммунитет развивается в ответ на инфекционные антигенные стимулы (материнскую инфекцию). Внутриутробно может происходить сенсибилизация к различным аллергенам, особенно к пыльце растений. Гуморальный иммунитет новорожденного отличается от иммунитета взрослого человека не только интенсивностью реакции, но и тем, что у новорожденного замедленно переключение синтеза антител класса IgM на антитела класса IgG.

Кроме того, что в организме плода происходит интенсивное образование собственных антител, он получает и готовые антитела класса IgG через плаценту от матери. Большая часть антител класса IgG, определяемых у ребенка, — материнского происхождения. Переход антител класса IgG через плаценту — активный процесс, связанный с наличием определенных структур у молекул этого класса. Антитела других классов таких структур не имеют, поэтому через плаценту не переходят.

Т-лимфоциты сначала появляются в вилочковой железе, а затем заселяют периферические лимфоидные органы. На 10-й неделе беременности лимфоциты вилочковой железы плода способны развивать ответ на ФГА, то есть являются функционально дееспособными. Лимфоциты периферической крови 12-недельного плода отвечают в смешанной культуре на аллогенные клетки взрослых людей.

В середине беременности плод уже обладает способностью отторгать кожный аллотрансплантат. Функция фагоцитов плода дефектна. Отмечаются нарушения хемотаксиса, подавлена опсонирующая активность крови. Синтез компонентов комплемента начинается с 8 нед беременности, С1- и СЗ-компоненты синтезируются в тонкой и толстой кишках, С2 и С4 синтезируются макрофагами, С4-и С5-компоненты образуются в печени. В печени образуется также С1-ингибитор. Общий уровень комплемента в пу-повинной крови составляет 50% материнского уровня.