Лечение ВИЧ/СПИД

(3 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 3
ХудшийЛучший 

Общие вопросы терапии больных. Целью терапии больных ВИЧ-инфекцией является максимальное и продолжительное угнетение репликации вируса, восстановление и/ или сохранение функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение связанной со СПИДом заболеваемости и смертности. На сегодняшнем уровне это может быть достигнуто максимальным соблюдением назначенной схемы антиретровирусной терапии, рациональной последовательностью применения препаратов, сохранением резервных схем лечения и препаратов на будущее.

Хотя терапия ВИЧ-инфекции остается сложнейшей и нерешенной проблемой, определенные успехи, безусловно, имеют место. О наметившихся сдвигах эффективности лекарственной терапии уже в первые годы пандемии свидетельствуют следующие данные: в 1986 г. свыше 70% инфицированных в ближайшие 2 года заболели СПИДом или умерли, а среди инфицированных в 1989 г. — лишь 20%, так как в практику лечения больных был внедрен первый антиретровирусный препарат — азидотимидин, ставший базисным для всех последующих схем комбинированной терапии.

Сегодня арсенал лекарственных средств позволяет подавить вирусную репликацию у большей части больных на определенный, иногда довольно длительный срок, перевести заболевание в хроническое течение. Но, тем не менее, терапией удается лишь продлить жизнь больного и нет возможности полностью остановить инфекционный процесс. По мнению Люка Монтанье (1999), мы научились лечить лишь суперинфекции ВИЧ/СПИД, но не сам СПИД.

Для успешного лечения больных необходимо решение следующих вопросов:

1) наличие химиотерапевтических средств, направленных непосредственно на ВИЧ;

2) наличие лекарственных препаратов, направленных на ту паразитарную, бактериальную, вирусную, протозойную или грибковую суперинфекцию, в том числе онкопатологию, которая у конкретного больного определяет клинику болезни;

3) коррекция лекарственными средствами иммунодефицита.

Для разработки этиотропной терапии ВИЧ-инфекции необходимо следующее:

1. Блокада лиганд вируса и в первую очередь gp 120 и gp 41 антилнгандамн, в частности анти gp120 и gp 41 — антителами.

2. Создание препаратов, имитирующих рецепторы CD4, которые бы связывались с лигандамн вируса и блокировали его возможность соединяться с клетками человека.

3. Блокада ферментных систем, обеспечивающих репликацию вируса в клетке-мишени:

а) ингибиторы протеаз, осуществляющих «раздевание» вируса, проникшего в цитоплазму клетки-мишени,

б) ингибиторы обратной транскриптазы, обеспечивающей транскрипцию РНК вируса в ДНК,

в) ингибиторы интегразы, обеспечивающей объединение ДНК вируса с ДНК клетки,

г) ингибиторы Н-РНК-азы, обеспечивающей деградацию нитей РНК вириона.

4. Ингибиторы регуляторных генов tat и rev, нарушающих транскрипцию, трансляцию и рассечение вирусных белков.

5. Ингибиторы посттрансляционных процессов, а именно гликолизирования и миристилирования белков.

Сегодня с учетом жизненного цикла вируса созданы препараты, ингибирующие обратную транскриптазу и протеазу. До 1991 г. из лекарственных препаратов, непосредственно действующих на ВИЧ, использовался только азидотимидин (фирма Glaxo Wellcome выпускает его под названием зидовудин, ретровир, в нашей стране торговое название препарата — тимозид). Азидотимидин (АЗТ) — нуклеозид, ингибитор обратной транскриптазы. Он был создан в 1964 г. для лечения онкологических больных. С 1987 г. стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции, так как за счет ингибирования обратной транскриптазы тормозит репликацию ВИЧ-1, ВИЧ-2, других ретровирусов и вируса Эпштейна— Барр. Уже первые годы применения азидотимидина в терапии больных позволили снизить летальность, а число суперинфекций уменьшилось в 5 раз, более замедленными темпами развивалась СD4+-лимфопения, у больных нарастала масса тела.

К недостаткам терапии азидотимидином следует отнести в первую очередь формирование более чем у половины больных устойчивых штаммов вирусов при приеме препарата свыше 6 мес, при этом прослеживается взаимосвязь формирования устойчивости с фазой болезни: при назначении в ранние сроки болезни устойчивость формируется реже, чем в более поздние фазы. Вновь сформировавшиеся резистентные штаммы порой более агрессивны, чем исходный вариант вируса. Накопленный опыт более чем десятилетнего применения азидотимидина поставил перед клиницистами вопрос, чего больше при монотерапии больных азидотимидином или любым другим антиретровирусным препаратом — пользы или вреда. При терапии этими весьма токсичными препаратами в виде монотерапии быстро развивается устойчивость вируса к ним, противовирусное действие его прекращается, а токсическое продолжается. Очевидно, при монотерапии больше все же вреда.

Проблема, насколько важно усовершенствование методик лечения больных, возникла в 1996 г., когда за рубежом был внедрен в широкую практику тест оценки вирусной нагрузки на плазму — полимеразную цепную реакцию (ПЦР), позволившую прогнозировать прогрессирование болезни. Внедрение новых антиретровирусных препаратов и возможность оценки вирусной нагрузки на плазму позволили сформулировать задачу антиретровирусной терапии — снижение вирусной нагрузки до неопределяемого с помощью ПЦР уровня, т. е. ниже 50 копий/мл, так как при такой нагрузке прекращается разрушение иммунной системы вирусом, предотвращающее развитие суперинфекций, значительно падает угроза формирования резистентных штаммов вируса, хотя репликация последнего не прекращается.

Среди активных антиретровирусных препаратов в основном используются аналоги нуклеозидов. Они встраиваются во вновь синтезируемые молекулы РНК или ДНК вируса, действуют как терминаторы цепи, в силу чего прекра-щают дальнейший синтез нуклеиновой кислоты вируса. Кроме того, они могут конкурировать с внутриклеточными нукле-озидтрифосфатами, в результате выступают конкурентами ингибитора обратной транскриптазы. Главная цель при подборе и синтезе аналогов нуклеозидов с ретровирусной активностью — максимальное сродство с обратной транскриптазой и минимальное — с ДНК-полимеразой человека. К наиболее перспективным аналогам нуклеозидов с активностью против обратной транскриптазы относятся: диданозин (видекс, ddl, 1991), зальцитабин (хивид, ddC, 1992), ста-вудин (1994), ламивудин (1995), еще позже появились адефовир, ладанозин (фтористый аналог диданозина), FTC (фтористый аналог ламивудина с более выраженной активностью). В клиническую практику внедрены ненуклеозидные аналоги с активностью против обратной транскриптазы: делавирдин (рескриптоза) и невирапин (вирамун). С 1995/1996 гг. также внедрены ингибиторы протеазы: индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир. Пополнился список ненуклеозивных аналогов, по активности не уступающих эффекту ингибиторов протеазы.

При назначении лекарственных препаратов больному ВИЧ-инфекцией происходит обоюдное взаимодействие между вирусом, лекарственным препаратом и организмом человека (рис.1).

Рис. 1. Взаимодействия при лечении ВИЧ-инфекции

Цель активной антиретровирусной терапии — достигнуть максимальной и длительной супрессии вируса, чтобы создать условия для восстановления иммунной системы, поврежденной ВИЧ. Последнее позволит иммунной системе осуществлять эффективный контроль за репликацией вируса и этим предотвратит развитие суперинфекции, характерной для СПИДа. Сегодня идет изучение пределов, до которых возможно восстановление поврежденной ВИЧ иммунной системы, хотя понятно, что полного восстановления у большинства больных, если не у всех, достичь невозможно, тем более в условиях хронической вирусной инфекции, обусловленной ВИЧ.

В 1997 г. в США разработано новое руководство по лечению больных ВИЧ-инфекцией взрослых и подростков, включающее несколько принципов:

— раннее назначение антиретровирусных препаратов;

— регулярная оценка уровня репликационного процесса;

— индивидуальный подход к антиретровирусной терапии;

— назначение антиретровирусных препаратов показано даже в случае вирусной нагрузки на плазму ниже уровня определения ПЦР;

— лица, выявленные в период острой первичной ВИЧ-инфекции (синдром острой сероконверсии), нуждаются в антиретровирусной терапии без учета уровня вирусной нагрузки на плазму (в том числе ниже определяемого в ПЦР) в целях супрессии репликации вируса;

— обеспечение длительной супрессии вируса за счет комбинации антиретровирусных препаратов постоянного применения с препаратами курсового, временного применения;

— в комплексной антиретровирусной терапии каждый лекарственный препарат назначается в соответствии с его дозировкой, способом и схемой лечения;

— комбинация из имеющихся антиретровирусных препаратов ограничивается механизмом их действия, совместимостью и взаимодействием, явлениями синергизма и антагонизма;

— при лечении женщин не обращают внимание на наличие беременности;

— принципы антиретровирусной терапии детей и подростков сохраняются с учетом особенностей их организма, в том числе иммунной системы и своеобразия реакций на лекарственные средства.