Активная антиретровирусная терапия и восстановление функции иммунной системы

(1 Vote)
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 

Сегодня идет изучение пределов, до которых возможно восстановление поврежденной ВИЧ иммунной системы, хотя понятно, что полного восстановления у большинства больных, если не у всех, достичь невозможно, тем более в условиях хронической вирусной инфекции, обусловленной ВИЧ.

Первичный дефицит иммунной системы при ВИЧ-ин-фекции проявляется снижением уровня CD4+ клеток, на фоне которого идет угнетение ГЗТ, уменьшение пролифе-ративного ответа, уменьшение продукции цитокинов, таких как ИЛ-2, ИФН-а, ИЛ-12. Неконтролируемая вирусная репликация реализуется хроническим активным состоянием иммунной системы. Снижение общего числа CD4+-клеток идет в том числе и за счет падения содержания клеток памяти. Первичное увеличение СD8+-клеток, главным образом CD38+ и HLA-DR+ клеток наблюдается на очень ранних этапах болезни, но с течением времени в конечном счете происходит уменьшение клеток памяти CD8, как и пула в целом.

Со времени широкого применения активной антиретровирусной терапии значительно уменьшилось у больных ВИЧ-инфекцией развитие суперинфекции и снизилась смертность, что является объективным показателем улучшения функции иммунной системы. У больных под влиянием терапии снижение вирусной нагрузки на плазму идет параллельно увеличению числа СD4+-клеток. Первоначальная быстрая фаза повышения в первые 4-12 нед CD8+ клеток, как оказалось, связана с перераспределением существующих CD4+- и СD8+-клеток.

Быстрое увеличение фенотипа клеток памяти (CD45RO+) сопровождается более медленным, но более устойчивым увеличением общего фенотипа (CD45RA+, CD62L+).

Улучшение функции Т-клеток хотя и наблюдается в динамике лечения, но нет полного восстановления их функций. Улучшение ГЗТ на некоторые антигены наступает примерно через 12 нед после терапии и может быть связано с увеличением клеток памяти CD4. Усиление лимфопролиферативного ответа на некоторые антигены (цитомегаловирусы, Candida, микобактерии туберкулеза) также наблюдаются в течение первых 24—48 нед лечения, но не на все антигены. Никакого значительного усиления лимфопролиферативного ответа на ВИЧ-антигены не наблюдается даже через 2 года эффективной антиретровирусной терапии. Исследования Walker et al. (1996) показали, что ВИЧ-специфический Т-хелперный ответ, как определено с помощью лимфопролиферативного ответа на некоторые антигены ВИЧ, теряется почти немедленно после острой фазы ВИЧ-инфекции (сохраняется лишь у больных с вариантами длительного непрогрессирующего течения). Лечение в острой фазе болезни восстанавливает ВИЧ-специфический Т-хел-перный ответ. Эти результаты поддерживают мнение о важности ВИЧ-специфического Т-хелперного иммунного ответа в поддержании вирусной супрессии и нормализации иммунного ответа на вирус.

Исследования по изучению утраты Т-клеточных рецепторов у больных различными формами ВИЧ-инфекции дали возможность понять, почему развивается суперинфекция. Было показано, что хотя активная терапия способна резко уменьшить вирусную нагрузку на плазму и увеличить количество СD4+-клеток, уменьшить возникновение суперинфекцин, но у больных, особенно с уже прогрессирующей ВИЧ-инфекцией на момент начала противовирусной терапии, сохраняется суперинфекция. Поэтому встал вопрос о качестве иммунного восстановления после терапии. Исследования показывают, что некоторые субпопуляции Т-клеток, потерянные во время ВИЧ-инфекции, могут не восстанавливаться после противовирусной терапии, оставляя таким образом дефект в Т-клеточном опосредованном иммунитете больных [Laurence J., 1998]. Критическим аспектом иммунного восстановления является скорость восстановления простых субпопуляций клеток и клеток памяти, относящихся как к CD8+-, так и

СD4+-Т-клеткам. CD45RA+ клетки являются медленно пролиферирующими, они распознают новый антиген и организуют ряд других иммунных клеток, включая киллерные СD8+-Т-клетки и В-клетки, осуществляющие защиту от инфекций. После выздоровления от обычной инфекции CD4+ Т-клетки памяти (CD45RO+) продолжают циркулировать и быстро пролиферируют при повторном контакте с тем же антигеном. Принципиальным различием между простыми (naive) клетками и клетками памяти субпопуляции СD4+-Т-клеток является высокая зависимость простых клеток от тимуса, в то время как активность клеток памяти носит периферический характер и не зависит от тимуса.

Согласно существующей к настоящему времени информации, восстановление СD4+-Т-клеток после интенсивной антиретровирусной терапии не является следствием дополнительного избытка продукции клеток после того, как падение уровня ВИЧ-опосредованным киллингом клеток он был восстановлен, а, скорее, является следствием усиленной продукции Т-клеток, увеличенной миграцией Т-клеток из тканей в кровь и изменения путей миграции Т-клеток.

J. A. Levy et al. (1996) сообщили данные о количестве CD4+ Т-клеток у врачей, которые получали зидовудин профилактически после нечаянного укола иглой. Проводился многократный подсчет СD4+-клеток и серологическое обследование на ВИЧ в течение нескольких месяцев, все они остались серонегативны, но количество CD4+ клеток у них тем не менее удвоилось или утроилось. Наиболее вероятное объяснение этому — действие зидовудина.

М. Connors et al. (1997) изучил динамику восстановления СD4+-Т-клеток у 39 больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на лечении зидовудином или зидовудином+а-интерфероном, что сейчас расценивается как стандарт минимального лечения. Установлено, что больные с более низким количеством Т-клеток имели сравнительно более низкую пропорцию простых СD4+-Т-клеток, тогда как больные с более высоким количеством Т-клеток имели относительно более высокую пропорцию простых Т-клеток.

Даже при положительном эффекте не прекращается репликация вируса. Эффект от терапии сравнительно не продолжителен. Даже при самом оптимальном варианте больной должен настроится на лечение в течение 20—30 лет.