Механизмы имунного ответа

(10 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 10
ХудшийЛучший 

Разнообразие антител и рецепторов. С самого начала развития иммунологии как науки возникла необходимость в объяснении наиболее важных особенностей иммунного ответа: наличия огромного разнообразия специфичностей антител и клеточных рецепторов, а также способности к распознаванию собственных или чужеродных для организма структур. Основные гипотезы, касающиеся механизма иммунного ответа, были предложены еще к 50-60 годам XX века. Центральной среди теорий иммунитета явилась селекционно-клональная теория, предложенная Ф. М.Бернетом. Основные положения ее следующие:

-  в организме исходно присутствуют клоны клеток, несущих рецепторы (антитела) ко всем возможным антигенам;

-  клоны клеток, способные реагировать с собственными тканями и органами, элиминируются еще в эмбриональном периоде;

-  антиген при попадании в организм связывается с наиболее соответствующим ему (комплементарным) рецептором или антителом. Если связывание достаточно прочное, то этот клон вступает в пролиферацию и дифференцировку, поддерживая дальнейший иммунный ответ.

Все вышеприведенные положения получили соответствующие экспериментальные доказательства. В дальнейшем селекционно-клональная теория подвергалась лишь модификациям и уточнениям. Так, например, оказалось, что неотвечаемость (толерантность) к собственным АГ может поддерживаться не только удалением аутореактивных клонов, но и их супрессией, подавлением активности. Единственным неясным обстоятельством оставалась проблема громадного разнообразия антигенсвязывающих молекул иммунной системы. Трудно было представить возможность полного кодирования всех специфичностей антител и рецепторов еще в ДНК половых клеток отца и матери до рождения организма. Генетические исследования, разрешившие эту проблему, были проведены японским исследователем С. Тонегавой в 70-80 годах. Было выявлено, что каждая тяжелая и легкая цепь иммуноглобулина кодируется несколькими генными фрагментами, расположенными на разных хромосомах. В ДНК половых клеток они разобщены и объединяются непосредственно в В-лимфоцитах и плазматических клетках. Вариабельные участки легких цепей кодируются V-сегментами (до нескольких сотен вариантов) и J-сегментами (несколько вариантов). Вариабельные участки тяжелых цепей кодируются V-, D - и J - генными сегментами. Кроме того, каждый такой генный сегмент формируется из нескольких участков ДНК. Несколькими сочетаниями представлены и константные участки легких и тяжелых цепей. Суммарное количество вариантов молекул иммуноглобулинов достигает уже в этом случае нескольких миллионов. Кроме того, при объединении фрагментов генома в единую последовательность ДНК происходят множественные рекомбинации и мутации (делеции, инверсии, дупликации) в области соединения сегментов. Это приводит к лавинообразному нарастанию возможных вариантов. Разнообразие антител увеличивается и при последовательной смене (переключении) классов иммуноглобулинов (с IgM и IgD на IgG, IgA и т. д.), продуцируемых одной клеткой. Это обусловлено генетическими транслокациями. Наконец, разнообразие вариантов иммуноглобулинов продолжает постоянно увеличиваться и после непосредственных контактов иммунной системы с антигеном. Это связано с наличием генетического механизма, обусловливающего постоянные соматические мутации в последовательности ДНК уже сформированных антител. Общее разнообразие иммуноглобулинов достигает таким образом миллиардов вариантов. Аналогичным способом возникает разнообразие антигенсвязывающих участков Т-клеточных рецепторов (миллионы возможных вариантов). Все это подтвердило справедливость положения, высказанного Ф. М. Бернетом о том, что в организме исходно существуют рецепторы и антитела к любому сочетанию антигенных детерминант.

Динамика иммунного ответа. Иммунный ответ обычно развивается в несколько этапов:

1. Представление антигена. Если антиген корпускулярный (микроб или другая частица), то он захватывается макрофагами и переваривается в фагосоме. Небольшие пептиды (12-25 аминокислотных остатков) снова экспрессируются на мембране и в комплексе с HLA-DR антигеном П класса представляется Т-хелперам (I сигнал). Одновременно макрофаг активируется и выделяет фактор (ИЛ-I), который также стимулирует Т-хелперы (II сигнал).

2. Индуктивная фаза. Т-хелперы, получив 2 сигнала от макрофагов, выделяют ИЛ-2, который стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Причем активируются В-лимфоциты, имеющие мономерный IgM в качестве рецептора, который соответствует этому антигену, т. е. наступает селекция и избирательная стимуляция В-лимфоцитов.

3. Эффекторная стадия. Активированные Т-клетки экспрессируют рецептор к ИЛ2 и CD40L. Последний взаимодействует с CD40 рецептором на В-клетках и возникает взаимная стимуляция этих клеток. В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют антитела, специфичность которых увеличивается у потомков делящихся клеток. Параллельно возникают Т-эффекторы, которые имеют на своей поверхности антиген специфические рецепторы (ТКР). В итоге под влиянием антигенов в организме образуются антитела и иммунные Т-клетки.

Одновременно с активацией Т-хелперов стимулируются Т-супрессоры, тормозящие иммунный ответ. Поэтому через определенное время в норме иммунная реакция затихает. В организме остается иммунологическая память: Т - и В клетки памяти.

Против вирусов и некоторых внутриклеточных бактерий (хламидии, риккетсии) иммунитет развивается иначе. Антиген активирует Т-лимфоциты, которые имеют к нему подходящий по сродству рецептор. Причем TCD8+-лимфоцит узнает такой антиген лишь в комплексе с молекулами HLA-I класса, которые есть на всех ядросодержащих клетках. По существу Т-лимфоцит узнает измененные антигеном собственные HLA молекулы I класса. После контакта с этим комплексом TCD8+-клетки активируются, делятся, возникают зрелые цитотоксические Т-клетки-эффекторы, а также клетки памяти. Сродство их рецепторов к антигену увеличивается. Т-цитотоксические эффекторы лизируют клетки, несущие вирусный или другой антиген на поверхности, и выделяют у-интерферон. Последний препятствует репликации вирусов и активирует естественные киллеры, которые тоже разрушают вирусинфицированные клетки.

Первичный и вторичный иммунный ответ. При попадании антигенов в организм в первые сутки наблюдается антигенемия (циркуляция антигенов в крови), Основное количество антигена исчезает из крови через сутки и накапливается в лимфоузлах. В случаях бактериемии или вирусемии количество антигена может снова увеличиваться.

Первичный иммунный ответ развивается после латентного периода (2-3 дня). Первыми синтезируются IgM, а затем IgG (они могут сохраняться в течение всей жизни). Может быть небольшое увеличение уровня IgA, Е, D. Одновременно нарастает количество уровень иммунных Т-лимфоцитов, образуются комплексы антиген-антитело. В зависимости от вида антигена преобладают или иммунные Т-лимфоциты, или антитела.

При вторичном иммунном ответе за счет клеток памяти стимуляция синтеза антител и иммунных Т-клеток наступает быстро (через 1-3 дня), количество антител резко увеличивается. При этом сразу синтезируются титры которых во много раз больше, чем при первичном ответе. Часть антител связывается с Fc-рецепторами лейкоцитов.

Чем больше контактов с антигенами, тем выше уровень антител. Это явление используют при иммунизации (многократном введении антигена животным) с целью получения антисывороток, которые применяют для диагностики и лечения. Антигены, активирующие клетки иммунной системы через посредство Т-лимфоцитов, получили название Т-зависимых антигенов. Существуют также Т-независимые АГ, запускающие бласттрансформацию и синтез AT В-лимфоцитами без прямого участия Т-хелперов в этом процессе. Обычно эти АГ являются высокомолекулярными чужеродными структурами, имеющими выраженный заряд. Такие антигены способны связать перекрестно не менее 2-х молекул специфического иммуноглобулинового рецептора на поверхности В-лимфоцита. Это является необходимым условием последующей бластной трансформации.

Необходимо отметить, что молекулярные механизмы, обеспечивающие бласттрансформацию, являются сходными как у В-, так и у Т-лимфоцитов.

Основные этапы активации клеток иммунной системы сводятся к следующему. Поливалентный АГ взаимодействует с 2-мя и более молекулами соответствующего рецептора на иммунной клетке (антителом или Т-клеточным рецептором). При этом происходит перекрестная сшивка данного рецептора. Затем возникают изменения физико-химических свойств мембраны клетки с активацией мембранных регуляторных белков и ферментов (аденилатциклазы, фосфолипазы С и др.). При этом образуются вторичные внутриклеточные посредники (например - цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол, ионы Са), активирующие системы протеинкиназ и Са-связывающих белков (кальмодулин). Далее сигнал передается на геном клетки.

Регуляция иммунного ответа может осуществляться также и по механизму идиотип-антиидиотипической сети (по Н. К. Ерне). Сущность его заключается в следующем. К одному и тому же АГ антитела синтезируются различными клонами лимфоцитов. Такие AT (или, что равнозначно - Т-клеточные рецепторы) будут несколько отличаться по строению друг от друга. В активном центре таких AT или рецепторов находятся уникальные антигенные детерминанты, присущие только Данному клону лимфоцитов и отличающие его от любых других. Они получили название идиотопов. Сам АГ-связывающий участок AT был назван паратопом. Совокупность всех идиотопов данного антитела получила название идиотипа. При развертывании иммунного ответа первоначально синтезируются AT первого поколения, направленные к данному АГ. Они получили название идиотипических антител (несущих идиотип). К их активным центрам, в свою очередь, впоследствии вырабатываются AT второго поколения - ангиидиотипические. Они блокируют синтез идиотипических AT. Так осуществляется естественное затухание иммунного ответа, снижающее вероятность развития аутоиммунных процессов. До следующей встречи с АГ информация о нем будет находиться в долгоживущих клонах клеток памяти.

Иммунологическая толерантность. В некоторых случаях возможна ситуация, когда макроорганизм не способен по той или иной причине отвечать на определенные АГ. Такая неотвечаемость получила название иммунологической толерантности (толерантность - терпимость, неотвечаемость). Это явление было открыто П. Медаваром на мышах. Оказалось, что если эмбрионам белых мышей ввести клетки селезенки других линий мышей (черных), то взрослые белые особи, выросшие из этих эмбрионов, не отторгали трансплантаты кожи черных мышей, т. е. становились к ним толерантными. Обычные мыши отторгали такие аллогенные трансплантаты. Аналогичные опыты провел М. Гашек на разных породах кур. В результате экспериментов оказалось, что врожденная толерантность к антигену (толерогену) возникает, когда происходит внутриутробный контакт организма с этим антигеном. В этом случае организм после рождения будет воспринимать данный АГ как " свое". В настоящее время такая толерантность объясняется тем, что в эмбриогенезе происходит гибель клонов-предшественников Т-лимфоцитов, способных взаимодействовать с толерогеном.

Кроме врожденной, существует также и приобретенная толерантность. Чаще всего это обратимый процесс. Приобретенная толерантность бывает 2-х видов: высокодозовая и низкодозовая. Высокодозовая толерантность возникает при попадании в организм больших доз толерогена, особенно введенного на фоне подавления иммунитета (облучение, применение иммунодепрессантов). Такое большое количество АГ вызывает гибель реактивных к нему лимфоцитов. Низкодозовая толерантность возникает при введении малых доз определенных АГ. Считается, что в данном случае она опосредована активацией клеток-супрессоров, подавляющих иммунную реакцию. В целом же в настоящее время оба механизма поддержания толерантности (делеция клонов и их супрессия) рассматриваются как взаимодополняющие.

Анергия - неотвечаемость на антиген, это обычно вариант высокодозовой толерантности на фоне подавления иммунного ответа.